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Nature:PD-1抗體“陰暗面”可使癌癥惡化

  11月15日最新發表的這項新研究中,來自德國的一個科學家小組發現,在一種被稱為T細胞非霍奇金淋巴瘤(T-cell non-Hodgkin’s lymphoma,T-NHL)的癌癥小鼠模型中,PD-1抗體免疫療法不但沒發揮抗癌作用,還促進了腫瘤進展。  

  一種先前未知的角色

  原來,在對T-NHL進行調查期間,研究人員揭示了PD-1在T細胞癌癥(T- cell cancers,也就是癌細胞本身就是一種T細胞)中一種先前未知的角色。

  研究中,作者們使用一種T-NHL小鼠模型,在這種模型中,一個T細胞子集被設計成能表達驅動人類T-NHL的癌蛋白。這些T細胞不斷增殖,最終導致癌癥。

  隨后,通過利用基因篩選引入隨機突變到小鼠T細胞中,研究人員發現,干擾PD-1的表達誘導了癌性T細胞(cancerous T cells)的大量增殖。此外,在人類中,編碼PD-1的基因的突變與更具侵襲性的淋巴瘤有關。

  PD-1受體蛋白的雙重角色:a)先前的研究發現,PD-1在T細胞表面表達,當它與腫瘤細胞表達的配體結合后,PD-1信號(PD-1 signalling)會使得T細胞失活,阻止對抗腫瘤的免疫響應。科學家們開發的PD-1抗體阻斷了PD-1與其配體結合,并促進與T細胞激活相關的PI3K信號通路。最終,抗PD-1療法觸發了抗癌免疫響應;b)這項新研究證實,在T細胞非霍奇金淋巴瘤小鼠模型中,PD-1信號會阻止癌性T細胞的增殖(PD-1配體的來源還沒有被鑒定出來)。同時在這些小鼠中,抗PD-1治療能夠通過重新激活癌性T細胞使它們繼續增殖,從而加劇病情惡化。(圖片來源:Nature)

  對于這些發現,研究者們認為,這是在情理之中的,因為在T-NHL中,T細胞就是腫瘤細胞。因此,正常情況下,PD-1與其配體結合(即PD-1信號正常時)會抑制癌性T細胞的增殖(就像在其它癌癥中PD-1信號會抑制普通T細胞活性一樣),那么,反過來,PD-1基因發生突變或者用藥物抑制了PD-1的活性后(也就是當PD-1信號缺失時),起到的作用則是激活癌性T細胞的活性。

  這一推理在該研究中也得到了證實。研究人員指出,使用PD-1抗體治療T-NHL模型小鼠導致了癌性T細胞快速、致命的增殖。

  多篇文章揭示PD-1抗體的陰暗面

  這些新發現強調了在臨床使用PD-1抗體治療可能帶來的非常危險的副作用。也正是在這項成果發表的同一天,Nature雜志發表了一篇題為《癌癥免疫療法:PD-1受體抑制的陰暗面》報道。該文章解釋了為什么PD-1抗體在治療不同癌癥時會產生如此差異化的反應。

  文章稱,首先,我們需要考慮到T細胞群體是多樣的,包含了具有不同功能和特征的多個細胞亞型。有研究稱,PD-1抗體激活的只是一個特定的T細胞亞型,而不是對整個群體產生普遍的影響。這表明,只有當PD-1抗體誘導了特定T細胞亞型的增殖,才可能會使癌癥惡化。

  這也部分解釋了為什么“先前有研究報道稱,用PD-1抗體治療T細胞淋巴瘤患者,但是并沒有產生促進癌癥惡化這類災難性的后果。” 研究者們認為,可能這其中涉及了其它的機制:也許PD-1抑制劑激活了對抗腫瘤的其他類型細胞,或者它并沒有對這些患者中癌性T細胞產生影響。

  第二,我們還需考慮到,PD-1抗體也會影響癌癥環境中其它類型的細胞,如,可吞噬受損細胞的巨噬細胞。需要注意的是,在腫瘤環境中,巨噬細胞不一定能消除腫瘤細胞,相反,它們還會促進腫瘤的生長。

  今年5月,同樣發表于Nature雜志上的一項研究表明,PD-1會在腫瘤相關巨噬細胞(tumour-associated macrophages)上表達,而這種PD-1信號降低了這類細胞的吞噬作用。研究證實,借助PD-1抑制劑治療能夠修復腫瘤相關巨噬細胞的吞噬作用,降低腫瘤負荷。這些結果表明,當分析PD-1阻斷療法對癌癥的影響時,巨噬細胞應該被考慮進去。

  Nature在文章的最后這樣寫道:在當前癌癥免疫治療“如日中天”的時代,最新發表的這項研究提出了一個重要觀點,即,刺激T細胞活性的藥物應該被仔細研究,以確保它們的使用不會引發癌細胞的增殖。此外,科學家們還需要更好地理解PD-1阻斷對T細胞癌癥影響背后的詳細機制,進而幫助評估使用PD-1抗體治療特定類型癌癥的療效,減少可能的有害副作用。