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Cancer Cell:利用腦瘤對膽固醇的需求開發癌癥治療新方法

    

  

  最近路德維希癌癥研究所的研究人員發表了一項研究進展,他們發現了成膠質細胞瘤的一個代謝弱點,并在研究中揭示了如何利用這個弱點開發潛在治療方法。成膠質細胞瘤是一種侵襲性強并且不可治愈的腦癌類型。研究人員發現成膠質細胞瘤細胞向細胞內轉入大量膽固醇以維持細胞存活,可以利用處于臨床開發階段的藥物分子特異且有效地削弱這一維持癌細胞存活的機制。相關研究結果發表在國際學術期刊Cancer Cell上。

 

  目前開發的許多靶向治療方法幾乎無法穿過血腦屏障,藥物劑量低,經常引起腫瘤產生藥物抵抗。因此找到能夠克服上述困難的新藥物和新治療策略成為治療成膠質細胞瘤的重要挑戰。腦部對膽固醇調節的獨特機制似乎是尋找新靶點的一個好的方向。

 

  機體大約20%的膽固醇位于腦部,但腦部的膽固醇并非來自腦外器官。一類叫做星形膠質細胞的腦細胞合成了腦部的大部分膽固醇,膽固醇是細胞膜和神經纖維絕緣層的重要組成成分,同時也是許多信號分子的合成原料。

 

  研究人員發現成膠質細胞瘤細胞特別依賴轉運到細胞內的膽固醇,腫瘤細胞無法自身合成膽固醇,但同時又需要大量膽固醇滿足細胞擴增的需要。癌細胞會通過關閉轉運控制機制保證能夠一直得到膽固醇供應。

 

  當正常細胞獲得足夠膽固醇,會將一部分膽固醇變成羥固醇,這些分子能夠激活細胞核內一種叫做LXR的受體分子,幫助阻止膽固醇的攝取。而對于成膠質細胞瘤細胞來說,這種機制受到完全破壞,成膠質細胞瘤細胞會抑制羥固醇的合成,保證LXR受體分子處于失活狀態。

 

  研究人員發現一種叫做LXR-623的試驗性代謝疾病候選藥物能夠激活LXR受體分子,這種藥物還可以輕易通過小鼠的血腦屏障。研究人員在人源異種移植的成膠質細胞瘤小鼠模型上檢測了這種藥物的治療效果,結果發現阻斷成膠質細胞瘤細胞對膽固醇的攝入能夠引起癌細胞死亡,腫瘤也出現顯著萎縮,小鼠模型的生存時間也得到延長。除此之外,LXR-623這種藥物對星形膠質細胞和身體其他組織的不良作用也很小。

 

  研究人員表示,這種治療策略有望對這種不可治愈疾病展現出良好的治療效果。